PD-1/PD-L1耐藥了怎麼辦？
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：香港特區腫瘤中心 發佈時間：2017-12-09
隨著PD-1/PD-L1免疫抑制劑在腫瘤治療地位的提升，PD-1/PD-L1已經被FDA批准用於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、腎癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等腫瘤治療。在乳腺癌等其他腫瘤中也顯示出可喜的前景。
PD-1/PD-L1免疫治療最吸引患者朋友以及最令學術界興奮的，是治療有效的病人，療效大多可以長期保持，已經有病人維持了5年、甚至10年!然而，PD-1/PD-L1有效之後，也可能會出現耐藥。
PD-1免疫治療出現耐藥的原因
2016年7月，《NEJM》，一家全球頂級醫學雜誌撰文報導：PD-1抗體耐藥的一個原因，是免疫系統追殺腫瘤的整個過程中，與之相關的重要基因發生了突變，比如JAK2和β2MG等。
不可否認，免疫系統殺腫瘤是一個非常複雜的過程，大致包括：發現身體裡長了腫瘤(識別腫瘤)、跑到腫瘤身邊(免疫浸潤)、克服重重阻礙殺死腫瘤(克服免疫抑制性的微環境)。
另外，由於PD-1藥物的研發大多都帶有一部分老鼠等動物來源的結構成分，做到完全的人源化非常困難。因此，PD-1藥物用久了，人體免疫系統可能會產生針對PD-1抗體的抗體，我們稱之為“抗抗體”(其實就是人體對藥物的排斥反應)，這也是一小部分病人耐藥的原因。
當然，PD-1藥物耐藥的原因有很多，以上研究都只是揭開了PD-1耐藥原因的“冰山一角”，類似TIM-3的，還有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等；類似於JAK2的，還有PTEN，β-cantein等，後續的研究還會不斷推出；我們也會繼續關注。
腫瘤患者PD-1耐藥了，要怎麼辦？
方法一：聯合細胞治療
2016年6月，美國安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO雜誌上報導：在體外分離和純化腫瘤特異性的T細胞，用IL-21處理以後，回輸給患者，部分對CTLA-4耐藥的病人重新獲得緩解。雖然這種方法目前是針對CTLA-4抑制劑，但用類似的方法，或許也可以克服PD-1耐藥，我們會繼續關注。
方法二：聯合放化療
2015年4月，頂尖學術雜誌《nature》發文報導，放療可以和PD-1抗體聯合使用，釋放抗原，發揮協同作用。在小鼠模型中，原本對PD-1抗體耐藥的老鼠，加了放療以後，可以再次對這類藥物敏感。對於病灶比較局限、骨轉移、腦轉移的患者，尤其可以考慮。
此外，國內外專家普遍認為，可以用較低劑量或者較少療程的化療試一試，然後繼續使用PD-1抗體等新藥，有患者可以重新獲得疾病緩解。注意：並不是把PD-1和化療連在一起同一天打，這樣的聯合副作用不小，慎重。
方法四：再次活檢，分析原因，對症下藥
如果是TIM-3擴增導致的耐藥，事實上歐美已經研發出了TIM-3的抑制劑，PD-1抗體聯合TIM-3抑制劑的臨床試驗陸陸續續開始;如果是JAK2突變導致的耐藥，事實上已經有不少種類的JAK2抑制劑，目前在臨床試驗中，不久的將來，或許可以很好地幫助患者克服耐藥。
方法五：冷靜、樂觀、具體問題具體分析
疾病進展了，到底是如何進展的？患者的情況到底怎麼樣？患者的身體狀況怎麼樣？患者之前的治療方案是什麼？這些問題都會影響後續治療方案的選擇。病情進展，患者一定要以冷靜、樂觀的態度面對，積極治療，謹遵醫囑，具體問題具體分析，切忌病急亂投醫。