冷藏多年的靶向藥物PI3K重出江湖
編輯：全球华人抗癌新药网 來源：香港特區腫瘤中心 發佈時間：2017-09-23
2017年9月15日，FDA加速批准了拜耳的PI3Kα和δ亞型抑制劑Aliqopa(copanlisib)上市，這是一項基於Ⅱ期臨床試驗的藥物，用於治療復發性濾泡性淋巴瘤。
但是，在2014年7月，全球首個上市的PI3Kδ抑制劑Zydelig (idelalisib)在上市之初就帶有4項黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內的風險。在2016年3月的臨床研究中，甚至出現了感染相關的死亡不良事件，因此遭到FDA和EMA的警告和調查。生產公司Gilead隨後也宣佈暫停了Zydelig的所有臨床研究，不再尋求將此藥開發為血流腫瘤一線療法的的研究。
至此，抗腫瘤的熱門靶點PI3K被打入冷宮，Zydelig的毒性是因為靶點本身，還是藥物的結構引起的呢？目前的機理尚不明確。FDA和EMA在對Zydelig審查後，指明醫生不可以使用idelalisib治療先前未經治的慢性淋巴細胞白血病患者，並建議所有經治療的患者均需接受抗生素來預防感染。
PI3K抑制劑相對傳統化療藥物，耐受性較好，但在臨床上發現idelalisib在聯用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現了免疫介導的毒性和感染性併發症。所以，臨床中建議醫生不要將idelalisib作為一線藥物等使用或者聯用除了rituximab之外的其他藥物。
一般來說，PI3K靶點迄今為止觀察到的毒性歸納為三類：免疫介導毒性、骨髓移植和感染相關疾病等。一些藥物會出現更多的副作用比如高血糖、高血壓和精神相關疾病，特別是與非γ或δ亞型抑制劑。免疫介導引起的常見毒性是肺炎，肝炎和腸炎，下圖總結了PI3K抑制劑常見的毒性。
圖片來源：新浪醫藥
注：當聯合其他藥物使用可能會擴大毒性；
神經相關毒性包括抑鬱，焦慮等。
+ =不良反應發生率>10%
++ =3級以上不良反應發生率>10%