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编辑:全球华人抗癌新药网 来源:全球华人抗癌新药网 发布时间:2018-03-16

对于肺癌患者,尤其是晚期患者,靶向药相较于化学疗法、放射性疗法可以更大程度地延长患者生命,并且给患者带来的治疗损伤较小。但是现在肺癌突变的基因很多,也就意味着“靶点”很多。对如此多的“靶点”, 患者常常无所适从,甚至盲目用药。

肺癌靶向药虽好,人人都可以使用吗?

癌症其实是个基因病,所有的癌症均源自驱动基因突变 。人人体内都有原癌基因,还有抑癌基因。平时,原癌基因和抑癌基因维持着平衡,但当这些基因发生突变,原癌基因、抑癌基因失衡,导致细胞癌变就会患病。而靶向治疗正是瞄准了癌细胞失控的原因(基因突变),针对这类变异的基因来设计相应治疗药物,将这些基因打回原形,阻止它干坏事,从而达到抑制肿瘤发展的目的。靶向药物虽好,但并非人人有效,因为并不是每一位患者都存在相同的基因突变类型。若患者光听说靶向药物好就盲目使用,而不管自己适不适合,可能会无效或者效果差而延误病情。

那么针对不同的基因突变,如何选择合适的靶向药呢?

1.EGFR

常用靶向药:吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼(AZD9291)、凯美纳、阿法替尼

EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高,EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,没有特别高的频率。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。凯美纳也适用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大,目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点,或Her-2突变导致的耐药。

存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291)。

存在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。

2.ALK

常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)、Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)

ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%,年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化(IHC)、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。

第一代靶向药是克唑替尼,具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922(还没有正式中文名),该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,靶向ALK和ROS1。

3.ROS1融合

常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)、Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)

ROS1基因的突变形式也是融合,在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%,多见于肺腺癌。ROS1的获批靶向药物为克唑替尼,之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼,72%的患者响应,中位PFS为19.2个月。但是ROS1突变的患者使用克唑替尼也会耐药。克唑替尼是于2016年获得FDA批准治疗ROS1突变型非小细胞肺癌的,目前,克唑替尼是唯一经FDA批准同时针对ROS1和ALK两种基因的靶向治疗药物。

4.c-MET扩增

常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)

c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%。c-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率,患者可以尝试使用克唑替尼。

5.BRAF突变

常用靶向药:Dabrafenib(达拉非尼)

肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%,在吸烟的肺腺癌里较为常见。存在BRAF基因突变的肺癌患者对达拉非尼较为敏感,客观响应率为42%,中位PFS为7.2个月。

6.KRAS突变

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有

KRAS突变在肺癌里非常常见,肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有,思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点,目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib,索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

7.VEGF/VEGFR-2

常用靶向药:VEGF——贝伐单抗;VEGFR-2——雷莫芦单抗

VEGF:血管内皮生长因子(VEGF)在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中(包括肺癌),VEGF的表达大大高于其他正常组织。FDA已经批准作用于 VEGF-A 的单克隆抗体—贝伐单抗,与标准标准化疗方案联合,一线治疗非小细胞肺腺癌患者。

VEGFR-2:雷莫芦单抗可与 VEGFR-2 特异性结合,亲和力高。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。目前尚无可用于非小细胞肺癌治疗的二线抗血管生成药。

对于小细胞肺癌(SCLC),靶向治疗仍然面临着巨大的挑战,目前还没有找到SCLC的有效靶点,所以寻找SCLC的驱动基因从而找到准确的靶点,SCLC的靶向治疗才能得到突破。

8.HER2

常用靶向药:BIBW2992:Afatinib (阿法替尼);赫赛汀:Trastuzumab(曲妥珠单抗)

如何获取这些靶向药呢?

国内购买:部分靶向药已在国内上市,医院和药店凭处方就可以购买到。

正规跨境医疗机构购买:部分海外才有的靶向药,可以找正规的机构,签好服务协议,获取跟国外药厂的联系,直接获得药品资源。

国外自主就医购买:出国就医比较耗费人力物力。该药品为医生处方药品,必须提供医生处方才有购买资格。所以带上你所有的病历报告、基因检测报告等,找好翻译,去当地医院或者诊所医生,问诊后凭处方在当地购药。