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编辑:全球华人抗癌新药网 来源:香港特区肿瘤中心 发布时间:2017-12-09

随着PD-1/PD-L1免疫抑制剂在肿瘤治疗地位的提升,PD-1/PD-L1已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等肿瘤治疗。在乳腺癌等其他肿瘤中也显示出可喜的前景。

PD-1/PD-L1耐药了怎么办?

PD-1/PD-L1免疫治疗最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的,是治疗有效的病人,疗效大多可以长期保持,已经有病人维持了5年、甚至10年!然而,PD-1/PD-L1有效之后,也可能会出现耐药。

PD-1免疫治疗出现耐药的原因

2016年7月,《NEJM》,一家全球顶级医学杂志撰文报道:PD-1抗体耐药的一个原因,是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中,与之相关的重要基因发生了突变,比如JAK2和β2MG等。

不可否认,免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程,大致包括:发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。

另外,由于PD-1药物的研发大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分,做到完全的人源化非常困难。因此,PD-1药物用久了,人体免疫系统可能会产生针对PD-1抗体的抗体,我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应),这也是一小部分病人耐药的原因。

当然,PD-1药物耐药的原因有很多,以上研究都只是揭开了PD-1耐药原因的“冰山一角”,类似TIM-3的,还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的,还有PTEN,β-cantein等,后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。

肿瘤患者PD-1耐药了,要怎么办?

方法一:联合细胞治疗

2016年6月,美国安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道:在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂,但用类似的方法,或许也可以克服PD-1耐药,我们会继续关注。

方法二:联合放化疗

2015年4月,顶尖学术杂志《nature》发文报道,放疗可以和PD-1抗体联合使用,释放抗原,发挥协同作用。在小鼠模型中,原本对PD-1抗体耐药的老鼠,加了放疗以后,可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者,尤其可以考虑。

此外,国内外专家普遍认为,可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试,然后继续使用PD-1抗体等新药,有患者可以重新获得疾病缓解。注意:并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打,这样的联合副作用不小,慎重。

方法四:再次活检,分析原因,对症下药

如果是TIM-3扩增导致的耐药,事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂,PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药,事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂,目前在临床试验中,不久的将来,或许可以很好地帮助患者克服耐药。

方法五:冷静、乐观、具体问题具体分析

疾病进展了,到底是如何进展的?患者的情况到底怎么样?患者的身体状况怎么样?患者之前的治疗方案是什么?这些问题都会影响后续治疗方案的选择。病情进展,患者一定要以冷静、乐观的态度面对,积极治疗,谨遵医嘱,具体问题具体分析,切忌病急乱投医。