PD-1/PD-L1耐药了怎么办？
编辑：全球华人抗癌新药网 来源：香港特区肿瘤中心 发布时间：2017-12-09
随着PD-1/PD-L1免疫抑制剂在肿瘤治疗地位的提升，PD-1/PD-L1已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等肿瘤治疗。在乳腺癌等其他肿瘤中也显示出可喜的前景。
PD-1/PD-L1免疫治疗最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年!然而，PD-1/PD-L1有效之后，也可能会出现耐药。
PD-1免疫治疗出现耐药的原因
2016年7月，《NEJM》，一家全球顶级医学杂志撰文报道：PD-1抗体耐药的一个原因，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。
不可否认，免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。
另外，由于PD-1药物的研发大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，做到完全的人源化非常困难。因此，PD-1药物用久了，人体免疫系统可能会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。
当然，PD-1药物耐药的原因有很多，以上研究都只是揭开了PD-1耐药原因的“冰山一角”，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等；类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出；我们也会继续关注。
肿瘤患者PD-1耐药了，要怎么办？
方法一：联合细胞治疗
2016年6月，美国安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道：在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂，但用类似的方法，或许也可以克服PD-1耐药，我们会继续关注。
方法二：联合放化疗
2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。
此外，国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小，慎重。
方法四：再次活检，分析原因，对症下药
如果是TIM-3扩增导致的耐药，事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂，PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前在临床试验中，不久的将来，或许可以很好地帮助患者克服耐药。
方法五：冷静、乐观、具体问题具体分析
疾病进展了，到底是如何进展的？患者的情况到底怎么样？患者的身体状况怎么样？患者之前的治疗方案是什么？这些问题都会影响后续治疗方案的选择。病情进展，患者一定要以冷静、乐观的态度面对，积极治疗，谨遵医嘱，具体问题具体分析，切忌病急乱投医。