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编辑:全球华人抗癌新药网 来源:全球华人抗癌新药网 发布时间:2017-10-30

肿瘤免疫治疗日新月异,如火如荼,是肿瘤领域红得发紫的明星。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂、溶瘤病毒、neoantigen、CAR-T、TCR-T…各种方法百花齐放,但总体而言,免疫治疗的有效率还是偏低的, 能从免疫治疗中获益的患者不是绝大多数。因此放化疗、靶向药这些传统的方式不可忽略。特别是靶向治疗,虽然有耐药问题,但是有效率高,副作用小,还是有很大研究空间的。除此之外,但凡具有明确“驱动基因”的实体瘤,对免疫治疗都不太敏感,反而特别适合靶向治疗。

RET黄金突变,有药物使癌症完全缓解

“驱动基因”的英文名叫oncogene driver,中文的字面翻译为癌基因驾驶员。同济大学医学院肿瘤研究所所长周采存教授用其最常向患者打的一个比方为我们作了解释:在我们人体中,细胞往好的方向走还是往坏的方向走,由驾驶员说了算。健康人细胞的驾驶员都是好的,因此没有癌变基因;但假如这个驾驶员发生突变了,或因其他原因变成坏的驾驶员,就是一个正常细胞变成癌细胞,所以要让这个癌细胞终结,就要对准这个变坏的驾驶员并把它干掉,这也就是我们说的靶向治疗。

而近年来不断引起重视的驱动基因——RET基因重排/融合突变。这类突变在甲状腺髓样癌中多见,在肉瘤、肺癌中也不少见,尤其是在非小细胞肺癌中,最近几年大家研究的兴趣非常浓。

来自以色列最大医院之一的以色列拉宾医学中心的Michal Sarfaty教授总结了14例携带RET重排/融合突变的肺癌患者的病历,发现这些患者很早就出现了远处的转移、生物学行为更恶性。

RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合,以及CCDC6-RET融合,尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感,1位病友接受治疗后疾病完全缓解,疗效维持了7个月,另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解,而且起效很快。于此相反的是,有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的,就尝试了PD-1抗体的治疗,结果都无效——因此,似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的,对免疫治疗是耐药的。

针对RET的抑制剂最著名的两大类是:卡博替尼和凡得替尼,且都在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼组纳入了26名患者,有效率为28%;凡得替尼组纳入了19名患者,有效率为47%,中位无疾病进展生存期为4.7个月。

截至目前,关于RET突变的肺癌的研究数据,最大的样本量来自全球RET突变肺癌研究联盟。该联盟收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌,中位年龄是61岁,63%是不吸烟的肺腺癌,其中最常见的突变类型是KIF5B-RET(72%)。

这165名患者中,53人接受过RET抑制剂的治疗,各种药物都有人使用过:卡博替尼(21人)、凡德替尼(11人)、索坦(10人)、多吉美(2人)、艾乐替尼(2人)、乐伐替尼(2人)、尼达尼布(2人)、ponitinib(2人)以及瑞戈非尼(1人)——从这组病例中分析,卡博替尼的有效率最高,为37%;其次是索坦,22%;凡德替尼的有效率为18%。