前列腺癌新藥GaleteroneⅢ期臨床試驗失敗
編輯： 全球华人抗癌新药网 來源：BIOON 發佈時間：2016-08-25
7月27日，美國生物技術公司Tokai Pharmaceuticals去勢抵抗前列腺癌藥物Galeterone的一個叫做Armor3-SV Ⅲ期臨床試驗，因療效問題被資料監察委員會提前終止。
該項臨床試驗比較Galeterone與阿斯特拉/Medivation的雄激素受體拮抗劑Xtandi對轉移前列腺癌患者無進展生存期的改善，結果Galeterone未能顯示能超過Xtandi，試驗因此被終止。
目前，去勢抵抗前列腺癌的藥物又Zytiga（強生）和Xtandi（阿斯特拉/Medivation），前者是Cyp17抑制劑後者是雄激素受體拮抗劑。Galeterone不僅具有這兩個靶點的活性，而且還可以在較高濃度（約1 uM）誘導雄激素受體降解。
有機理研究顯示，Galeterone可以抑制去泛素酶，因而可以增加泛素化雄激素受體，加速降解。最近有一個叫做Protac的技術可以把E3連接酶帶到目標蛋白附近而加速其泛素化和降解，從而可以確證新穎靶點在疾病治療中的作用。這種Protac偶聯物理論上也可以作為藥物，但現在還處在非常早期的研究階段。
Armor3-SV是第一個根據精准醫學設計的前列腺癌Ⅲ期臨床試驗，研究人員使用了Qiagen開發的AR-V7檢測試劑作為招募病人標準。AR-V7是最常見的雄激素受體變異，因為缺失C端蛋白而活性更高。這種變異在原發前列腺癌比例不大（約20%），所以原來Tokai並未專門針對這類病人。
但在TokaiⅡ期臨床開始後，有研究發現Xtandi和Zytiga復發病人AR-7變異較多（50-70%），Tokai回頭看其Ⅱ期87個病人中有AR-V7變異的6個病人確實PSA降低顯著（>50%），因此改變了方向。這種先帶槍後畫靶子是個非常危險的策略，所以很多業界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情發生後Tokai還準備繼續兩個復發前列腺癌的Ⅱ期臨床試驗。
雖然GaleteroneⅡ期臨床試驗，確實顯示比Xtandi更有效地阻斷AR-V7細胞雄激素信號通路，但是這未能轉化成病人最關心的療效。這個試驗只有148人，和當年Xtandi和Zytiga的千人以上試驗人數比也差很多。而這個試驗不是和安慰劑而是和Xtandi比較，即使真好於Xtandi也要更多人數才能看到。另外FDA在此之前也表示了對PFS作為試驗終點的懷疑。