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編輯:全球華人抗癌新藥網 來源:BIOON 發佈時間:2016-08-30

諾華研究人員發現可以殺死癌細胞的“分子膠水”

磷酸酶難以開發成藥物的瓶頸有望打破。諾華生物醫學研究院(NIBR)的研究人員,最近設計了一種非常新穎的方式來限制其中一個磷酸酶——SHP2。他們發現了幾種化合物可以「沉默」,或者說「關閉」其蛋白功能。該研究小組繼續證明了這種化合物可以像「分子膠水」一樣在小鼠模型裡面殺死人類癌細胞。

相關研究成果線上發表在了6月29日的國際期刊Nature上。諾華生物醫學研究院(NIBR)的研究人員正在針對這些化合物進行優化,旨在研發出適合人體的新型抗癌藥物。

論文的通訊作者之一Pascal Fortin博士解釋說:「SHP2行使其功能就像門上面的合頁一樣:只有當它處於打開狀態的時候才有蛋白活性。如果它一合上,就沒有功能了。我們首次發現這類分子藥物前體,它們可以像膠水一般把SHP2粘合起來,起到抑制SHP2蛋白活性的作用。」

為什麼諾華生物醫學研究院(NIBR)的研究人員會對SHP2感興趣呢?SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2),多位於EGFR,FGFR2,HER2和ALK等受體酪氨酸激酶下游,參與MAPK等諸多重要的信號通路來調控細胞生長和分裂。SHP2與多種癌症致病息息相關。

正因為它在許多不同癌症裡的作用,早在2007年,論文的第一作者Ying-Nan Chen就提出靶向SHP2 的理念。「在過去的5年中,我們已經逐步意識到SHP2比我們原來所想像的更加重要。」她說道。

對SHP2的深度理解源于一項大規模的基因敲除實驗。諾華生物醫學研究院(NIBR)的研究人員以390多條人類癌細胞系為基礎,逐一敲除掉了約7500個基因(大約人類基因組的三分之一),然後去觀察細胞行為。該小組發現了一個令人震驚的現象:SHP2表達水準的降低很容易抑制癌細胞的存活,也就是說癌細胞們非常依賴SHP2蛋白活性。鑒於SHP2抑制劑已明確的治療潛力,研究人員更加下決心去尋找分子候選物。但他們必須克服一大主要障礙:該蛋白質的結構。

負責SHP2活性的主要部位具有巨大的正電荷,比較易於吸引帶負電荷的分子。諾華生物醫學研究院(NIBR)的科學家們以前已經發現了好幾個可以阻止SHP2功能的化合物,但它們都帶負電荷。因為帶電分子很難穿過細胞膜並到達它們的靶標,這一特點使得這些分子化合物很難成為有潛力的候選藥物,

諾華生物醫學研究院(NIBR)的蛋白質組化學中心的執行董事、論文的另一通訊作者Travis Stams說道:「在集中瞄準SHP2的活性位點兩年之後,我們決定採取退後一步、另闢蹊徑。我們有一種預感,可能用一種截然不同的方式來關閉這種蛋白的功能。」

研究人員於是把目光投入到SHP2的不同構象上。他們意識到,只有當該蛋白質像合頁一樣打開的時候,活性位點才有可能露出來。是不是把SHP2蛋白質像「關門」一樣合上,就能夠關閉沉默它的活性呢?於是該團隊設計了一個非常規的、多步驟化學篩選。

使用晶體學和誘變實驗,科學家們發現了一類化合物,它們可以填補SHP2蛋白質上靠近「轉軸」處的一個洞,然後像「膠水」一樣把其粘起來。當他們把這種「分子膠水」使用到長有癌細胞的小鼠體內,癌細胞竟然最終消失了。

Pascal Fortin博士認為:「我們的發現具有治療各種頑固性血癌和實體瘤的潛力。不僅如此,這也可能影響相關的腫瘤免疫學領域,因為有一些證據表明SHP2可以調節免疫功能。」

值得強調的是,這一發現挑戰藥物研發行業的傳統觀點,也許越來越多磷酸酶抑制劑可被發現、研發,廣泛用於抗癌前線。