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基因也配對，共表達影響癌癥生存和藥物反應
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：全球華人抗癌新藥網 發佈時間：2019-07-24
研究人員發現了數千個基因對（gene pairs），其表達水平可以解釋癌癥驅動基因的組織特異性，并影響患者的生存和藥物反應。雖然科學家之前已經研究過癌癥基因之間的相互作用，特別是那些導致合成致死的基因，但馬里蘭大學的研究小組將研究擴展到其他類型的基因對。
研究人員利用他們設計的計算策略，研究了一類成對表達的基因對——其聯合表達與患者生存相關，他們稱之為存活相關的成對基因表達狀態（survival-associated pairwise gene expression states，或SPAGEs）。正如他們今天在Cell Reports上報告的那樣，他們發現了近72,000個SPAGE，代表了癌癥基因組圖譜數據集中的十幾種類型的相互作用。他們補充說，這些相互作用可以解釋為什么一些癌癥驅動基因是組織特異性的，并且可以將乳腺癌腫瘤分層為許多與生存相關的亞型。
“依靠特定的癌癥漏洞，例如某個特定突變基因與其他基因的功能關系，可能是一種潛在治療癌癥的有效方法，”資深作者，馬里蘭大學細胞生物學和分子遺傳學教授Sridhar Hannenhalli這樣表示。他和他的同事開發了一種名為SPAGE-finder的計算流程（pipeline），用于梳理腫瘤轉錄組的這些相互作用。流程首先將基于其活性水平的基因分為低，中或高表達狀態，因此對于每對基因，存在九種可能的共活性狀態。然后，它會篩選那些影響患者生存的基因對，無論它們是正面還是負面影響。
研究人員使用這種方法分析了代表18種不同癌癥類型的5,288個腫瘤。總之，他們確定了與患者存活相關的71,946個SPAGE。這些基因中的許多參與細胞分裂和增殖，這些過程本身與癌癥有關。
經過進一步篩選后，研究人員重點關注了1,704個SPAGEs—— 其中包括133個已知癌癥基因和50個乳腺癌特異性驅動基因 - 這些基因涉及蛋白質相互作用網絡中的相鄰基因。
Hannenhalli指出，這些基因相互作用，可能解釋“為什么某些癌癥驅動基因會導致某些組織類型的腫瘤發展而在其他組織中不會”，因為它們的相互作用的基因對“伴侶”可能在不同的組織中以不同的水平表達。
研究人員還發現了一些與吉西他濱，洛莫司汀和紫杉醇等藥物反應相關的SPAGE。
特別是，他們在TCGA隊列中揭示了與頭頸癌中紫杉醇反應相關的SPAGE。其中一種SPAGE參與了BCL的失活和ITPR1的過度活化，并負向影響腫瘤適應性。紫杉醇通過抑制由BCL2，TUBB1和MAP編碼的蛋白起作用，研究人員指出，他們的分析表明，當ITPR1高表達時，紫杉醇對BCL2的抑制作用增強。
研究人員報告提及，SPAGE還可以用于將腫瘤分層為亞型。對于乳腺癌，他們使用SPAGE將METABRIC數據集中的1,981個樣本分組為具有不同生存特征的9個聚類群。雖然這些集群中的部分與五種成熟的臨床乳腺癌亞型一致，但其他一些不同。研究人員表示，這些以SPAGE為基礎的聚類群，可能可以代表一種區分乳腺癌的不同生存預后和突變特征的改進方法。
Hannenhalli說：“我們的工作擴展了戰略的潛在范圍，迄今為止僅限于合成致死（synthetic lethality），但獲得了一個開拓遺傳相互作用、將許多其他未探索的基因對關系類型包括進來的概念。” “我們相信這為將來使用計算方法識別和研究其他類型的遺傳相互作用奠定基礎。”Hannenhalli補充說，下一步是與其他癌癥研究人員合作，針對他們鑒別的一些基因對來研究相應的療法。