肺癌靶向药虽好，人人都可以使用吗？
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：全球華人抗癌新藥網 發佈時間：2018-03-16
對於肺癌患者，尤其是晚期患者，靶向藥相較於化學療法、放射性療法可以更大程度地延長患者生命，並且給患者帶來的治療損傷較小。但是現在肺癌突變的基因很多，也就意味著“靶點”很多。對如此多的“靶點”， 患者常常無所適從，甚至盲目用藥。
癌症其實是個基因病，所有的癌症均源自驅動基因突變 。人人體內都有原癌基因，還有抑癌基因。平時，原癌基因和抑癌基因維持著平衡，但當這些基因發生突變，原癌基因、抑癌基因失衡，導致細胞癌變就會患病。而靶向治療正是瞄準了癌細胞失控的原因（基因突變），針對這類變異的基因來設計相應治療藥物，將這些基因打回原形，阻止它幹壞事，從而達到抑制腫瘤發展的目的。靶向藥物雖好，但並非人人有效，因為並不是每一位患者都存在相同的基因突變類型。若患者光聽說靶向藥物好就盲目使用，而不管自己適不適合，可能會無效或者效果差而延誤病情。
那麼針對不同的基因突變，如何選擇合適的靶向藥呢？
1.EGFR
常用靶向藥：吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼（AZD9291）、凱美納、阿法替尼
EGFR基因突變在肺腺癌裡頻率較高，EGFR基因在鱗狀細胞癌裡偶爾出現，沒有特別高的頻率。
EGFR基因90%以上的突變發生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點適用於第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。凱美納也適用于治療EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。
19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點適合使用第二代靶向藥物阿法替尼。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應率，但是副作用較大，目前阿法替尼優勢還是在EGFR的罕見突變位點，或Her-2突變導致的耐藥。
存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291）。
存在腦轉移的EGFR患者，現有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進行放療，全腦放療僅有一次機會。如果病灶數目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點，存在T790M突變的腦轉患者建議選擇AZD9291。
2.ALK
常用靶向藥：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）
ALK在非小細胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。目前ALK的靶向藥物已有三代。
第一代靶向藥是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點。克唑替尼耐藥後可以使用第二代ALK抑制劑，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）。ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922（還沒有正式中文名），該藥幾乎可以抑制導致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點，靶向ALK和ROS1。
3.ROS1融合
常用靶向藥：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）
ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見於肺腺癌。ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應，中位PFS為19.2個月。但是ROS1突變的患者使用克唑替尼也會耐藥。克唑替尼是於2016年獲得FDA批准治療ROS1突變型非小細胞肺癌的，目前，克唑替尼是唯一經FDA批准同時針對ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。
4.c-MET擴增
常用靶向藥：Crizotinib（克唑替尼）
c-MET擴增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細胞癌的頻率為1%。c-MET如果擴增倍數較高（MET:CEP7比例大於5）可能對MET抑制劑有較好的響應率，患者可以嘗試使用克唑替尼。
5.BRAF突變
常用靶向藥：Dabrafenib（達拉非尼）
肺癌裡BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌裡較為常見。存在BRAF基因突變的肺癌患者對達拉非尼較為敏感，客觀響應率為42%，中位PFS為7.2個月。
6.KRAS突變
直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有
KRAS突變在肺癌裡非常常見，肺腺癌裡的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌裡KRAS基因突變頻率為5%。直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯用可能獲益更大一些。
7.VEGF/VEGFR-2
常用靶向藥：VEGF——貝伐單抗；VEGFR-2——雷莫蘆單抗
VEGF：血管內皮生長因數(VEGF)在原發腫瘤的生長、轉移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數人體腫瘤組織中(包括肺癌)，VEGF的表達大大高於其他正常組織。FDA已經批准作用于 VEGF-A 的單克隆抗體—貝伐單抗，與標準標準化療方案聯合，一線治療非小細胞肺腺癌患者。
VEGFR-2：雷莫蘆單抗可與 VEGFR-2 特異性結合，親和力高。體外實驗已經證明雷莫蘆單抗可有效對抗原發腫瘤並抑制腫瘤轉移。目前尚無可用於非小細胞肺癌治療的二線抗血管生成藥。
對於小細胞肺癌(SCLC)，靶向治療仍然面臨著巨大的挑戰，目前還沒有找到SCLC的有效靶點，所以尋找SCLC的驅動基因從而找到準確的靶點，SCLC的靶向治療才能得到突破。
8.HER2
常用靶向藥：BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）；赫賽汀：Trastuzumab（曲妥珠單抗）
如何獲取這些靶向藥呢？
國內購買：部分靶向藥已在國內上市，醫院和藥店憑處方就可以購買到。
正規跨境醫療機構購買：部分海外才有的靶向藥，可以找正規的機構，簽好服務協定，獲取跟國外藥廠的聯繫，直接獲得藥品資源。
國外自主就醫購買：出國就醫比較耗費人力物力。該藥品為醫生處方藥品，必須提供醫生處方才有購買資格。所以帶上你所有的病歷報告、基因檢測報告等，找好翻譯，去當地醫院或者診所醫生，問診後憑處方在當地購藥。