新型Wnt抑制劑或可用於治療結直腸癌
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：BIOON 發佈時間：2016-12-26
日本國家癌症中心等多家科研機構的研究人員，最近在《自然》子刊Nature Communications上聯合發表研究論文，文章報導了他們開發出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌症幹細胞發育的一條關鍵途徑，新型Wnt抑制劑的出現，或許為藥物難治性結直腸癌患者提供了新的選擇。
90%以上的結直腸癌患者攜帶Wnt信號途徑的體細胞突變，比如APC腫瘤抑制基因，導致Wnt信號途徑的持續性啟動。這反過來導致癌症幹細胞的產生，癌症幹細胞是腫瘤抵抗傳統化療的一個根本性因素。因此，阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌症幹細胞治癒該疾病的關鍵。儘管已經獲得了許多研發資料，但是，至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用於臨床實踐。
此前，日本科學家們檢測了TCF4和β-catenin形成的轉錄複合物，鑒定出TNIK是調節TCF4/β-catenin的一種重要的調控成分。TNIK在Wnt信號途徑的最下游發揮調控作用。因此，研究人員認為即使結直腸癌細胞中存在APC基因突變，對TNIK的藥物學抑制仍然有望阻斷該信號途徑。
研究人員對一個針對激酶建立的化合物分子庫進行篩選，經過優化之後發現了一種叫做NCB-0846的化合物，這種化合物能夠有效抑制TNIK的激酶活性。X射線晶體結構分析表明NCB-0846與TNIK結合形成一種不活躍的構象，可能導致Wnt信號的抑制。除此之外研究結果還表明通過口服給藥可以抑制人源異種移植結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長，這種化合物還能抑制結直腸癌幹細胞活性和分子標記物的表達。
研究人員表示，NCB-0846能取得這樣的臨床前結果，非常令人振奮，尤其是在目前靶向該途徑一直存在巨大困難的情況下。研究人員希望能夠儘快進行臨床試驗。