小分子藥物BET抑制劑可有效抑制PD-L1
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：BIOON 發佈時間：2016-11-28
美國費城Wistar研究所的華人科學家張如剛教授，他領導的一個研究團隊，最近在國際期刊《細胞》子刊Cell Reports上發表研究論文稱，他們發現了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對卵巢癌表現出了良好的抗癌作用。
PD-1/PD-L1信號通路是當下癌症治療和研究領域最熱門的話題之一。PD-1是一種主要表達在免疫系統T細胞上的受體，作用是降低免疫反應。而許多癌細胞利用了這一調控機制，在表面表達了大量PD-L1配體，通過與T細胞上的PD-1受體結合，以避免被機體的免疫系統攻擊。
近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路，使用單抗結合PD-1受體來阻止信號傳遞，從而啟動機體自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經獲批用於治療黑色素瘤等癌症，同時在針對其他一些癌症的臨床試驗中也表現出了巨大的潛力。不過，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應相關的副作用。而新發現的BET抑制劑有望在保持免疫系統對癌症攻擊的同時，在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發現了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實驗中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導，減慢了腫瘤生長速度，並延長了患病小鼠的壽命，同時還沒有引起很強的炎症反應。JQ1並不需要直接與PD-L1或PD-1結合就能夠起到抑制信號傳遞的作用，那麼它是怎麼做到這一點的呢？
進一步的研究發現，BET蛋白家族的成員之一BRD4對於PD-L1的表達起著重要的調節作用。BRD4被發現經常在卵巢癌細胞上大量表達，因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達到了減少PD-L1的目的。研究人員認為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標記物，那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效。
此項研究的領導者張如剛畢業於中國安徽師範大學，隨後在中科院上海生物化學與細胞生物學研究所獲得博士學位，目前擔任Wistar研究所教授和賓夕法尼亞大學客座教授。他說：「我們的研究首先要確認針對PD-1的療法對於卵巢癌是否有效，更重要的是我們希望能發現可以抑制PD-L1/PD-1同時又不引起免疫反應副作用的藥物。」目前，多個BET抑制劑藥物正在其他一些癌症的臨床試驗中。而BET抑制劑對於卵巢癌細胞上PD-L1的抑制作用是首次被發現的。