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编辑: 全球华人抗癌新药网 来源:BIOON 发布时间:2016-08-25

7月27日,美国生物技术公司Tokai Pharmaceuticals去势抵抗前列腺癌药物Galeterone的一个叫做Armor3-SV Ⅲ期临床试验,因疗效问题被数据监察委员会提前终止。

前列腺癌新药GaleteroneⅢ期临床试验失败

该项临床试验比较Galeterone与阿斯特拉/Medivation的雄激素受体拮抗剂Xtandi对转移前列腺癌患者无进展生存期的改善,结果Galeterone未能显示能超过Xtandi,试验因此被终止。

目前,去势抵抗前列腺癌的药物又Zytiga(强生)和Xtandi(阿斯特拉/Medivation),前者是Cyp17抑制剂后者是雄激素受体拮抗剂。Galeterone不仅具有这两个靶点的活性,而且还可以在较高浓度(约1 uM)诱导雄激素受体降解。

有机理研究显示,Galeterone可以抑制去泛素酶,因而可以增加泛素化雄激素受体,加速降解。最近有一个叫做Protac的技术可以把E3连接酶带到目标蛋白附近而加速其泛素化和降解,从而可以确证新颖靶点在疾病治疗中的作用。这种Protac偶联物理论上也可以作为药物,但现在还处在非常早期的研究阶段。

Armor3-SV是第一个根据精准医学设计的前列腺癌Ⅲ期临床试验,研究人员使用了Qiagen开发的AR-V7检测试剂作为招募病人标准。AR-V7是最常见的雄激素受体变异,因为缺失C端蛋白而活性更高。这种变异在原发前列腺癌比例不大(约20%),所以原来Tokai并未专门针对这类病人。

但在TokaiⅡ期临床开始后,有研究发现Xtandi和Zytiga复发病人AR-7变异较多(50-70%),Tokai回头看其Ⅱ期87个病人中有AR-V7变异的6个病人确实PSA降低显着(>50%),因此改变了方向。这种先带枪后画靶子是个非常危险的策略,所以很多业界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情发生后Tokai还准备继续两个复发前列腺癌的Ⅱ期临床试验。

虽然GaleteroneⅡ期临床试验,确实显示比Xtandi更有效地阻断AR-V7细胞雄激素信号通路,但是这未能转化成病人最关心的疗效。这个试验只有148人,和当年Xtandi和Zytiga的千人以上试验人数比也差很多。而这个试验不是和安慰剂而是和Xtandi比较,即使真好于Xtandi也要更多人数才能看到。另外FDA在此之前也表示了对PFS作为试验终点的怀疑。