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编辑:全球华人抗癌新药网 来源:BIOON 发布时间:2016-08-30

诺华研究人员发现可以杀死癌细胞的“分子胶水”

磷酸酶难以开发成药物的瓶颈有望打破。诺华生物医学研究院(NIBR)的研究人员,最近设计了一种非常新颖的方式来限制其中一个磷酸酶——SHP2。他们发现了几种化合物可以“沉默”,或者说“关闭”其蛋白功能。该研究小组继续证明了这种化合物可以像“分子胶水”一样在小鼠模型里面杀死人类癌细胞。

相关研究成果在线发表在了6月29日的国际期刊Nature上。诺华生物医学研究院(NIBR)的研究人员正在针对这些化合物进行优化,旨在研发出适合人体的新型抗癌药物。

论文的通讯作者之一Pascal Fortin博士解释说:“SHP2行使其功能就像门上面的合页一样:只有当它处于打开状态的时候才有蛋白活性。如果它一合上,就没有功能了。我们首次发现这类分子药物前体,它们可以像胶水一般把SHP2粘合起来,起到抑制SHP2蛋白活性的作用。”

为什么诺华生物医学研究院(NIBR)的研究人员会对SHP2感兴趣呢?SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2),多位于EGFR,FGFR2,HER2和ALK等受体酪氨酸激酶下游,参与MAPK等诸多重要的信号通路来调控细胞生长和分裂。SHP2与多种癌症致病息息相关。

正因为它在许多不同癌症里的作用,早在2007年,论文的第一作者Ying-Nan Chen就提出靶向SHP2 的理念。“在过去的5年中,我们已经逐步意识到SHP2比我们原来所想象的更加重要。”她说道。

对SHP2的深度理解源于一项大规模的基因敲除实验。诺华生物医学研究院(NIBR)的研究人员以390多条人类癌细胞系为基础,逐一敲除掉了约7500个基因(大约人类基因组的三分之一),然后去观察细胞行为。该小组发现了一个令人震惊的现象:SHP2表达水平的降低很容易抑制癌细胞的存活,也就是说癌细胞们非常依赖SHP2蛋白活性。鉴于SHP2抑制剂已明确的治疗潜力,研究人员更加下决心去寻找分子候选物。但他们必须克服一大主要障碍:该蛋白质的结构。

负责SHP2活性的主要部位具有巨大的正电荷,比较易于吸引带负电荷的分子。诺华生物医学研究院(NIBR)的科学家们以前已经发现了好几个可以阻止SHP2功能的化合物,但它们都带负电荷。因为带电分子很难穿过细胞膜并到达它们的靶标,这一特点使得这些分子化合物很难成为有潜力的候选药物,

诺华生物医学研究院(NIBR)的蛋白质组化学中心的执行董事、论文的另一通讯作者Travis Stams说道:“在集中瞄准SHP2的活性位点两年之后,我们决定采取退后一步、另辟蹊径。我们有一种预感,可能用一种截然不同的方式来关闭这种蛋白的功能。”

研究人员于是把目光投入到SHP2的不同构象上。他们意识到,只有当该蛋白质像合页一样打开的时候,活性位点才有可能露出来。是不是把SHP2蛋白质像“关门”一样合上,就能够关闭沉默它的活性呢?于是该团队设计了一个非常规的、多步骤化学筛选。

使用晶体学和诱变实验,科学家们发现了一类化合物,它们可以填补SHP2蛋白质上靠近“转轴”处的一个洞,然后像“胶水”一样把其粘起来。当他们把这种“分子胶水”使用到长有癌细胞的小鼠体内,癌细胞竟然最终消失了。

Pascal Fortin博士认为:“我们的发现具有治疗各种顽固性血癌和实体瘤的潜力。不仅如此,这也可能影响相关的肿瘤免疫学领域,因为有一些证据表明SHP2可以调节免疫功能。”

值得强调的是,这一发现挑战药物研发行业的传统观点,也许越来越多磷酸酶抑制剂可被发现、研发,广泛用于抗癌前线。