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首页 > 最新科研动态 > 8大类免疫细胞构成与肿瘤预后系列——T细胞

编辑:全球华人抗癌新药网 来源: 发布时间:2021-09-13

美国国际癌症联合委员会/国际抗癌联盟(AJCC/UICC)肿瘤淋巴结转移(TNM)分期系统是目前肿瘤分类的主要标准。然而,在同一分期的患者中,临床结果可能不同。尤其现在肿瘤免疫治疗成为重要治疗方案,肿瘤分期分类应该充分的考量免疫细胞和肿瘤细胞相互作用。因而免疫评分系统(Immunoscore)是经典肿瘤分期分类的重要补充。


 T细胞


细胞毒性CD8+T细胞

在多种肿瘤(黑色素瘤、大部分鳞状细胞癌(SCCs)、大细胞肺癌和几种类型的腺癌)浸润CD8+细胞毒性T细胞、CD3+T细胞和CD45RO+记忆T细胞与较长的无病生存期(DFS)和/或整体生存率(OS)改善呈正相关,尤其是CD8+细胞毒性T细胞。


但是也有例外,如在透明细胞肾细胞癌(clear cell RCC,ccRCC)和前列腺癌,CD8+T细胞与较短的无进展生存率(PFS)和OS相关。对于这些肿瘤需要考量更多的变量,如肿瘤进展分期,在晚期ccRCC的肿瘤微环境是一个促进血管新生、促进炎症的环境,肿瘤中含有更多的CD8+细胞,但主要是表达免疫检查点的耗竭表型细胞。所以对于透明细胞癌,少血管新生因子,功能齐全的寡克隆CD8+T细胞,其高密度与良好的预后相关。


T辅助细胞

CD4+T辅助细胞,有很多亚群(Th1/2/17/Treg/Tfh等),执行不同功能,因而可能对于肿瘤预后产生不同的影响。


Th1

Th1型CD4+T细胞及其分泌的细胞因子(IFN-γ)等于良好的肿瘤预后相关。然而,最近证明Th1细胞的高频与非小细胞肺癌(NSCLC)手术后2年生存率下降有关,这对TH1细胞作为阳性预后指标的有效性提出了质疑。


Th2

Th2细胞的存在与侵袭性肿瘤相关。例如,Th2型炎症与胰腺癌患者的生存率缩短有关,其中胰腺癌患者的肿瘤浸润性Th2细胞与原位成纤维细胞产生TSLP,调节髓样树突细胞(mDCs),TSLP诱导Th2细胞极化,进一步驱动Th2型炎症和胰腺癌不良预后。


低Th1细胞:Th2细胞比率和低PDL1表达(都由基因表达谱决定)是人类胶质母细胞瘤的一个很好的预后预测因子。Th2细胞仍与霍奇金淋巴瘤的良好结局相关。


Th17

关于Th17细胞的作用也存在明显的争议,与不良预后相关的癌症有结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和肝细胞癌(HCC),与生存生存率改善相关的有食管癌、胃癌、卵巢癌和宫颈癌等。


大多与预后呈负相关的数据来自于IL-17的检测(基因表达分析和免疫组织化学检测),而不是直接检测Th17。IL-17在一些肿瘤中被报道可以促进肿瘤的发展,而IL-17除了Th17之外,NK细胞,NKT细胞、γδT细胞和肥大细胞都是IL-17的来源,在胃癌,肥大细胞被认为是IL-17的主要来源。


Th17细胞除了产生IL-17,还可以产生IL-8招募中性粒细胞,CCL5和CCL20招募细胞毒性CCR5+CCR6+CD8+T细胞到结直肠肿瘤中。不同区域的Th17细胞也有不同的预测价值,如上皮中Th17和延长生存呈正相关,但是在基质中Th17结果相反。因此,特定的免疫细胞亚群可能具有不同的预后价值,这取决于它们在肿瘤内的空间分布。 


Treg

FOXP3+ Treg与预后的关系,也因肿瘤而异。对于宫颈癌和肾癌,FOXP3+ Treg与不良预后密切相关,而在结直肠癌、膀胱癌、头颈部癌和血液系统恶性肿瘤,则呈正相关,对小细胞肺癌,胶质瘤,胶质母细胞瘤等无明显影响。


深入的研究还显示Treg细胞对预后影响随其在肿瘤的空间位置而变化,肿瘤内或循环中(而不是肿瘤周围),Treg细胞与较短的OS和DFS相关。在黑色素瘤、胃癌和乳腺癌中,Treg细胞被认为较差或中性的预后价值。值得注意的是,FOXP3+细胞弥漫性型胃癌患者的生存率明显低于瘤周型胃癌患者。 


Treg不同的结果,可能与检测所依据的标志物相关,如现在多以FoxP3+为标志物。比如2016年NatureMedicine发表文章,将直肠癌患者体内FoxP3+Treg分为:经典的FoxP3(高表达)经典抑制性Treg和FoxP3(低表达)CD45R(阴性)非经典非抑制性Treg,而这结果截然相反。这两个亚群在结直肠癌中具有不同的预后价值,FOXP3hi表达细胞与较差的预后显著相关,而FOXP3低CD45RA−细胞与更好的预后相关。


虽然FOXP3+细胞和CD8+细胞之间的短距离倾向于预测上皮细胞癌的良好临床结果,而在间质则相反。因此,除了增加预后能力外,包括空间信息也可能有助于解释不同研究之间差异性。 


TFH

TFH细胞是一种特化的T辅助细胞,有助于生发中心的形成和维持,以及B细胞的成熟和获得免疫记忆。目前的共识是,肿瘤相关三级淋巴样结构(TLSs)中的TFH细胞-B细胞轴有利于塑造抗肿瘤的免疫环境。


TFH细胞产生趋化因子CXCL13,通过CXCR5靶向B细胞和TFH细胞本身。大量的TFH细胞和高的CXCL13水平都可以预测结肠癌(CRC)和乳腺癌生存率的增加。一个独特的TFH细胞群体缺乏CXCR5表达,但表型和功能相似于传统的TFH细胞,也与乳腺癌的阳性预后相关。在HCC患者中,具有CXCR5+CD4+T细胞特征的循环TFH细胞与DFS之间也存在正相关。