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癌症詞典

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概述

  多發性骨髓瘤(MM),也稱漿細胞骨髓瘤,是累及骨髓為主,多灶性的漿細胞單克隆腫瘤,屬漿細胞腫瘤的一種。

  起病隱匿,病情進行性加重,其特征是骨髓微環境被克隆性增生的惡性漿細胞取代,并通過多種機制產生臟器功能障礙,常伴有多發性骨破壞、骨髓造血功能損傷以及血漿和(或)尿中M蛋白增多。

病因

  1、客觀因素:電離輻射、慢性感染和慢性抗原刺激可能有關。

  2、遺傳因素:可能與遺傳的易感性相關。分子流行病學研究已經發現2p、3p和7p上的三個基因位點與MM相關,分別指向DNMT3A/DTNB,ULK4/TRAK1和DNAH11/CDCA7L三組基因對。

  3、染色體易位

  在多發性骨髓瘤的形成中,兩個染色體易位至關重要,一為早期14號染色體的易位,另一為晚發的染色體易位和突變,主要有myc基因的復雜核型突變、K-ras及N-ras的活化,FGFR3和TP53的突變,以及CDKN2A與CDKN2C的失活。另一個常見的染色體突變為單數染色體的多倍體型。

臨床表現

  1、骨痛

  骨痛是本病的主要癥狀,多數發生在扁骨,腰背部(脊椎)、胸廓(肋骨)及顱骨。

  初期隱痛、鈍痛;負重、咳嗽或打噴嚏后突然發生脊椎或肋骨病理性骨折而劇痛,進而引起胸廓變形、駝背及神經根壓迫癥狀,甚至截癱。

  2、腫塊

  有時在扁骨局部可形成腫塊,但不常見。

  3、高鈣血癥

  約20%-30%初診MM患者有血鈣升高,多源于MM多發溶骨性病變,腎功能不全時更易發生,與疾病的進展呈正相關。

  4、骨髓功能受抑制

  被骨髓瘤細胞浸潤,骨髓的造血功能受抑制而出現相關癥狀,貧血、易感染、出血傾向等。

  5、出凝血異常

  見于約15%的IgG型MM和33%的IgA型MM患者。常表現為黏膜滲血和皮膚紫癜,也可出現內臟和顱內出血。

  6、血液高粘滯綜合征

  最常見于分泌分子質量大的多聚體IgM型,其次是IgA型及IgG型。表現為乏力、頭暈、頭痛、惡心、耳鳴、出血、反應遲鈍、視力障礙、記憶力減退、共濟失調、精神錯亂。嚴重這可出現呼吸困難、充血性心力衰竭、偏癱、昏迷等。

  7、腎功能損害

  31%-49%MM患者會出現腎功能損害,出現血尿、蛋白尿、管型尿。其中IgD型患者100%會出現腎功能不全,輕鏈型約52%可出現腎功能不全。

  8、淀粉樣變

  M蛋白在組織內沉積可是組織器官發生“淀粉樣變性”。表現為:(1)心肌淀粉樣變性引起心肌損害,心力衰竭;(2)肝脾腫大;(3)消化道淀粉樣變性,吸收功能障礙;(4)舌淀粉樣變性,出現巨舌癥。

  9、感染

  因正常免疫球蛋白生成減少造成機體免疫力下降,易于發生呼吸道、泌尿道感染。

輔助檢查

  1、血常規

  有貧血,多為正常細胞正常色素性貧血,或小細胞低色素性貧血。

  紅細胞有錢串樣(緡錢樣)形成,血型檢查及配血發生困難。

  白細胞及血小板正常或降低。

  2、骨髓穿刺

  可見漿細胞增多,有異型性。

  由于骨髓瘤細胞不均勻浸潤,可能需要多次穿刺來發現特征性改變。

  骨髓瘤細胞特征:瘤細胞常較一般漿細胞大;核漿發育不一致,胞核往往比較幼稚;染色質多較細致,有時可見核仁,多不向成熟漿細胞之染色質凝聚;往往可見多核(雙核、三核甚至十幾個核);核周帶常缺如或不明顯。

  3、流式細胞學檢查

  MM骨髓流式細胞學表現為漿細胞特征的CD79a、CD138和CD38強表達。

  不同于正常細胞的,MM的CD19常為陰性;67%-79%病例中CD56有異常表達。

  其它異常表達還有CD117、CD20、CD52和CD10。部分患者CCND1表達,常伴有t(11;14)(q13;q32)和淋巴漿樣改變。

  4、免疫固定電泳

  可確定血清和尿中克隆免疫球蛋白的類型。

  根據骨髓瘤細胞分泌的免疫球蛋白類型可將MM分為:IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型、多克隆型和無分泌型。

  5、尿蛋白

  骨髓瘤患者中40%-70%尿中有本-周蛋白。

  6、血液生化檢查

  腎功能不全是由于本-周蛋白沉淀在腎小管上皮細胞,蛋白阻塞腎小管所致,出現血尿素氮和肌酐水平增高;血鈣增高,尿酸增高;乳酸脫氫酶(LDH)常增高,與腫瘤負荷有關;肝功能檢查提示球蛋白明顯增高。

  7、紅細胞沉降率

  多明顯增高。

  8、X線檢查

  扁骨及長谷近端發現多發性溶骨性病灶,尤以顱骨多發性穿鑿樣沖蝕病灶最典型。

  有時沒有典型的溶骨性病灶,僅見到普遍的骨質疏松。

  不少患者有病理性骨折,常見于椎骨壓縮性骨折及肋骨骨折。

  9、MRI、CT及PET-CT檢查

  MRI是評估MM骨髓侵犯的一個敏感手段,95%以上MM患者MRI檢查異常。

  對于有骨痛癥狀,但是X線正常的患者適用MRI檢查。

  CT檢查常用于MM髓外病變的評估。PET-CT目前還較少用于MM的診斷,主要用于髓外占位性病變及溶骨性病變的腫瘤活性評估,或確定MM治療后的療效評價。

治療

  1、一般治療

  (1)盡量地起床活動,長期臥床會導致骨質疏松更為嚴重。疼痛影響患者活動時候,應予以止痛藥。有時,支架背心對截癱患者有所幫助。

  (2)鼓勵患者多飲水,對脫水患者補充體液,保證每日尿量保持在1500ml以上。

  脫水時增加腎衰竭危險,高尿酸血癥也可造成尿酸性腎病,必要時可予以別嘌呤醇治療,每天300-600mg。

  (3)其它治療:包括促紅細胞生成素治療貧血;反復感染或危及生命時可以考慮靜脈用丙種球蛋白;大劑量使用地塞米松時應預防卡氏肺孢子菌肺炎、皰疹和真菌感染;接種流感和肺炎疫苗,提高免疫力;沙利度胺或來那度胺時應使用抗凝治療。

  2、抗腫瘤治療

  (1)化療

  化療是治療多發性骨髓瘤最基本的治療手段。首先應根據患者的年齡、一般狀況、合并癥等分析,分為適合移植患者和不適合移植患者兩類。

  歐洲及美國的MM治療指南推薦,患者年齡<65歲沒有嚴重并發癥或合并疾病的初診MM患者推薦在行4-6個療程不含烷化劑化療誘導緩解后進行自體造血干細胞移植(autologus stem cell transplant,ASCT)支持下的大劑量化療,最后再接受鞏固和維持治療;不適合移植患者在誘導緩解化療后直接進入鞏固和維持治療。

  初診擬行自體造血干細胞移植(ASCT)的MM患者誘導緩解化療均推薦含有新藥的兩藥或三藥治療。目前VTD方案(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)緩解率高于VAD(阿霉素+長春新堿)方案和TD(沙利度胺+地塞米松)方案,含新藥的三藥方案中VRD(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)方案有效率最高,接近100%,CR率或接近CR率40%。

  而4個藥物聯合方案無論從緩解率還是生存期都沒有明顯超越三藥治療。

  初診不適合移植的患者可采用MP(馬法蘭+強的松)、MPT(馬法蘭+強的松+沙利度胺)、VMP(硼替佐米+馬法蘭+強的松)、MPR(馬法蘭+強的松+雷那度胺)等方案。

  (2)免疫調節劑

  免疫調節劑沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺加入治療MM是一個里程碑式的進展,靶向骨髓微環境中的瘤細胞,減少腫瘤細胞與骨髓基質細胞的結合,抑制骨髓分泌細胞因子,抑制血管生成,活化自身NK細胞或T細胞。

  1)沙利度胺(Thalidomide)  沙利度胺聯合激素或化療可進一步提高療效,因此推薦用于誘導緩解治療;研究表明沙利度胺作為維持治療也卓見奇效。

  沙利度胺聯合化療方案時,推薦起始劑量為每天50mg,睡前服用,每周增加50mg,建議目標劑量為100mg,不建議超過200mg,服用雷那度胺或沙利度胺時必須同時服用低劑量阿司匹林或低分子肝素或華法林作為抗凝治療。

  2)來那度胺(Lenalidomide)  來那度胺對腫瘤壞死因子抑制作用強于沙利度胺。來那度胺聯合地塞米松治療復發或難治性MM有效率約60%

  3)泊馬度胺(Pomalidomide)  是繼沙利度胺、來那度胺之后的第三代免疫調節劑。相對于沙利度胺、來那度胺副作用更少。用于其他抗癌藥物治療后仍然進展的多發性骨髓瘤患者。

  血清中M蛋白達到平臺期后兩個周期或含硼替佐米的方案持續6~8個周期可停止化療,適合移植的患者可在最佳反應時期收集造血干細胞,而不適合移植者可繼續以免疫調節劑為維持治療,至疾病進展或不耐受。

  (3)蛋白酶體抑制劑

  蛋白酶體抑制劑是一類正對骨髓微環境和腫瘤細胞的抗癌藥物。可抑制包括細胞周期調節蛋白和周期素依賴性蛋白激酶抑制酶在內的多種蛋白酶的降解。

  1)硼替佐米(萬珂,Bortezomib,Velcade)  含有硼替佐米方案是初治適合移植的MM最常用的誘導緩解方案之一,含有該藥物誘導緩解方案優于傳統化療方案。常用劑量1.1-1.3mg/m2/次,每療程4次。

  2015年硼替佐米亦被批準用于治療復發難治性套細胞淋巴瘤。

  2)卡非佐米(Carfilzomib, Kyprolis)  適用于至少接受一種既往治療(包括硼替佐米、或免疫調節劑)疾病仍進展或末次治療完成的60天內疾病進展的患者。推薦劑量20mg/m2/天,一般每療程使用6天。

  (4)單克隆抗體

  2015年9月美國FDA批準了兩種單克隆抗體用于復發難治性多發性骨髓瘤的治療。

  1)Elotuzumab(埃洛妥珠單抗)  是一種人源化IgG1單克隆抗體,靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7(SLAMF7,也稱為CS1),這種分子表達于骨髓瘤和自然殺傷細胞,使得Elotuzumab能夠直接靶向骨髓瘤細胞并增強NK細胞殺傷腫瘤細胞能力,對瘤細胞實施雙重攻擊。

  臨床試驗顯示聯合來那度胺和低劑量地塞米松用于復發難治性多發性骨髓瘤療效優于來那度胺/地塞米松兩聯用藥。目前推薦三藥聯用治療復發難治性多發性骨髓瘤,適應證的拓展試驗正在進行中。

  2)Daratumumab(Darzalex)  Daratumab是全球第一個抗CD38單克隆抗體,靶向結合多發性骨髓瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子。該藥療效顯著,可單藥應用治療對硼替佐米和來那度胺耐藥的患者,反應率>30%,而且緩解作用持久。正常細胞和骨髓瘤細胞均表達CD38,故該藥有一定藥物毒性。目前推薦用于至少接受過三次既往治療的患者。

  (5)大劑量化療后自體骨髓或外周血造干細胞移植

  大劑量化療后繼以自體骨髓或外周血造血干細胞移植均可獲得較高的完全緩解(CR),是具有移植指征患者初始治療后的標準治療。即使初始治療后發生疾病進展,自體干細胞抑制仍能夠發揮良好的療效。

  自體移植后可采用沙利度胺單藥、沙利度胺聯合強的松、來那度胺單藥或硼替佐米單藥維持,可延長無進展生存時間。

  (6)異基因骨髓移植

  對多發性骨髓瘤有重要的抗腫瘤作用。對自體移植復發、一般狀況好的患者可以采用。清髓性異基因造血干細胞移植并發癥多,死亡率高,非清髓性可降低死亡風險,初步顯示良好的療效,尚需進一步評估。

  (7)生物免疫治療

  1)干擾素治療重組的α-干擾素有抑制腫瘤及增強免疫殺傷腫瘤細胞的作用。

  2)單克隆抗體/樹突狀細胞治療針對分化末期B細胞的特異性抗體、針對IL-6抗體,特異性抗獨特型的抗體和靶向的樹突狀細胞的治療。目前正進行臨床試驗。

  3、并發癥的治療

  (1)高鈣血癥

  若患者出現惡心、嘔吐、食欲缺乏、多飲多尿或昏迷時,應懷疑高鈣血癥。血鈣>2.56mmol/L診為高鈣血癥。予以等滲鹽水水化利尿、雙磷酸鹽、糖皮質激素、普卡霉素或降鈣素治療。

  (2)骨骼改變

  MM患者常有骨質疏松、溶骨性破壞和病理性骨折。雙膦酸鹽能夠減少骨并發癥,代表藥物是唑來磷酸。用藥期間注意下頜骨壞死和腎功能損傷情況。

  平時睡硬板床,若有病理性骨折或脊髓壓迫風險的患者,考慮接受低劑量放療。

  (3)高黏滯綜合征

  可用血漿置換降低黏滯度,改善微循環,是癥狀性高黏血癥的輔助治療。

  (4)腎功能不全

  這是多發性骨髓瘤常見和重要的并發癥。治療上應積極治療原發病,可緩解腎功能不全,達到透析指征時應進行維持性血液透析治療。

預防

  積極治療自身慢性疾病,增強體質,避免接觸射線及化學毒物的接觸;多做運動,補鈣,減少鈣質流失。