甲状腺癌
概述
甲状腺癌是头颈部和内分泌系统最常见的恶性肿瘤，病理分型较多，且不同类型肿瘤在临床表现、治疗方法及预后等方面均差异较大。
甲状腺癌常见的病理类型包括乳头状癌、滤泡性癌、髓样癌和未分化癌，其中乳头状癌和滤泡性癌合成为分化型甲状腺癌（DTC）。甲状腺癌以甲状腺乳头癌最常见，占甲状腺癌的60%以上，治疗以手术为主，预后较好。
病因
1、放射线
放射线暴露，特别对儿童和青少年，是导致甲状腺癌的终生危险因素。
暴露于X线和γ射线的人群中，乳头状和滤泡性甲状腺癌的发病率较高。甲状腺乳头状癌特征性RET和TRK重排可能与放射诱发的双股DNA链断裂有关。
2、遗传易感性
部分甲状腺癌有家族遗传性。20%甲状腺髓样癌属于家族性髓样癌(FMTC)或者多发性内分泌肿瘤综合征(MEN2A/MEN2B)中的一种类型。随着分子生物学发展，人们发现甲状腺乳头状癌特征性基因突变包括RET和TRK重排等。
近期研究表明，缺乏这些重排乳头状癌可能存在BRAF基因的点突变；
3号染色体断臂中的基因缺失或重排是甲状腺滤泡性癌中常见的遗传学缺陷。
滤泡性癌常伴有RAS基因突变和PAX8-PPARγ基因重排。
RET基因的种系突变与遗传性甲状腺髓样癌的发生有关。
未分化癌最常见的分子学特征是TP53基因突变。
3、碘异常
碘异常一直被认为是与甲状腺肿瘤发生相关，人们认为缺碘地区发生的多为甲状腺滤泡性癌，而高碘地区则多为乳头状癌。
4、性激素
甲状腺癌发病性别差异大，女性发病率大约是男性的三倍。
研究发现甲状腺组织中存在雌激素受体（ER）及孕激素（PR），且甲状腺癌中ER和PR阳性表达率高于正常甲状腺组织和良性病变。因此认为ER、PR或是影响女性甲状腺癌发病率的一个重要因素。
临床表现
1、甲状腺肿物或结节
常见症状，早期发现甲状腺有质硬结节，随吞咽上下移动。
2、局部侵犯和压迫症状
肿瘤大到一定程度会压迫气管，使气管移位，导致不同程度的呼吸障碍症状；侵袭气管时会出现呼吸困难或咯血；压迫食管可引起吞咽困难；侵犯喉返神经可出现声音嘶哑。
3、颈淋巴结肿大
肿瘤发生淋巴结转移时，常在侵袭颈部淋巴结（颈深上、中、下，即Ⅱ-Ⅳ区）。
不同病理类型的甲状腺癌又有各自的临床特点：
1）乳头状癌症状
最为常见，女性和40岁以下患者较多。恶性程度低，病情发展慢，从发现肿块至就诊，病程最长者可达20年以上，肿瘤单发，原发灶较小。颈淋巴结转移灶发生率高，出现早，范围广，发展慢，可有囊性病变。
2）滤泡性癌症状
次常见，平均发病年龄较乳头状癌高，多见于中年女性。恶化程度较高，易发生远处转移，以血型转移为主。常转移至肺和骨。
原发瘤较大，多为单侧。淋巴结转移较迟发生，多为晚期表现。
3）髓样癌症状
较少见，大多数患者以甲状腺肿块就诊，部分因淋巴结肿大就诊，无明显症状。部分有吞咽困难、声嘶、咳嗽、呼吸困难等症状，少数患者有远处转移症状。
由于来源于甲状腺滤泡旁细胞的癌细胞能产生降钙素、前列腺素、5-羟色胺（5-HT）和肠血管活性肽，导致患者出现顽固性腹泻、面部潮红和多汗等，称为类癌综合征。
4）低分化癌和未分化癌症状
低分化癌常见于女性和50岁以上老年患者。大多表现为实体性的甲状腺肿块，患者常有较长期甲状腺结节基础上近期增大加快或者分化型甲状腺癌多次术后复发的病史，常伴有淋巴结转移。
未分化癌则病情进展迅速，平均发病年龄在60岁以上，肿块很快累及临近组织器官，并出现声音嘶哑，咳嗽，吞咽困难及颈部疼痛等症状。检查时甲状腺区及颈侧部弥漫性实性肿大，质硬，固定，边界不清，广泛侵犯周围组织。
辅助检查
1）甲状腺内扩散。
2）甲状腺外扩散。
3）淋巴结转移：最常见转移至气管旁和颈深中、下组淋巴结。还可转移致锁骨上和前上纵隔淋巴结。
4）远处转移：肺转移最多，其次为骨。
1、血清学检查
甲状腺功能检查包括血清TSH、T4、T3测定，血清降钙素等。
甲状腺癌患者甲状腺功绝大部分正常，但高水平的TSH被认为与分化型甲状腺癌风险相关。
血清降钙素（CT）是髓样癌重要的肿瘤标志物，在髓样癌患者常显著升高，可作为早期诊断和疗效观察指标。
血清甲状腺球蛋白（TG）含量可用于分化型甲状腺癌的复发和转移监测。
甲状旁腺增生或甲状旁腺瘤常常导致甲状旁激素水平升高。
2、超声检查
超声检查是评价甲状腺肿物的大小和数目较为敏感的方法。可评估甲状腺肿物大小和数目，确定其存在、囊实性及有无钙化。并了解肿物及肿大淋巴结内的血流情况，帮助鉴别良恶性病变。
超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点包括：
1）沙砾样钙化；
2）结节的回声低；
3）富血管；
4）结节边界不规则，并向周围浸润；
5）横截面前后大于左右径。
3、核素检查
大多数分化型甲状腺癌都有摄碘功能，表现为温结节。囊性变可全部或部分表象为凉结节或冷结节。如临床检查、B超和CT检查均认为实性肿物，核素扫描为凉结节或冷结节者应该考虑到癌的可能性。
此外，核素有助于远处转移灶的定性和定位诊断。
4、X线检查
气管正侧位片能显示甲状腺肿瘤内钙化灶、气管受压移位、变窄情况及椎前软组织影，也可显示肿物下缘向胸骨后及纵膈延伸情况；
食管吞钡可了解食管是否受压、侵犯；
胸片可了解纵膈及双肺情况；
5、CT检查
显示肿物的位置、数目、有无钙化情况、内部结构情况、边界是否规则等，对甲状腺肿物作定位和定性诊断。
甲状腺癌在CT上表现为不规则或分叶状的软组织肿物影，大多密度不均，边界不清，或伴有钙化，增强后呈不规则强化。
CT对病变较大的甲状腺癌的显示较佳，但对小病变则较差。
6、MRI检查
可行冠状、矢状及横断面多层显像，对软组织肿瘤的显示效果较CT强，无定性诊断作用，但可定位诊断甲状腺癌及其与周围器官、血管和组织的关系。
7、PET/CT检查
PET/CT对较小癌灶的检出率不高，且假阴性率高，对分化型甲状腺癌的临床诊断指导意义不大；但对髓样型和未分化癌的诊断价值较高。
8、细针穿刺细胞学（FNAC）检查
FNAC是甲状腺结节术前定性诊断最常用方法，安全、方便、便宜和准确性较高。对乳头型甲状腺癌的诊断准确性可达到90%以上；
而对甲状腺结节较小，位置较深、体表不易定位的病例，则可在超声引导下行细针穿刺，提高诊断准确率。
治疗
1、手术治疗
除未分化癌外，其他甲状腺的治疗以外科手术为主。而在新版美国甲状腺学会（ATA）指南中建议未分化癌IVA、IVB期均应选择积极的手术治疗。手术方式根据原发肿瘤的大小、病理类型、对周围组织的侵犯程度、有无转移及转移的范围来决定具体的术式。
（1）原发癌处理
1）单侧腺叶加峡部切除
对于主要局限于单侧腺体（没有向腺叶外的浸润）、无颈部淋巴结转移、没有颈部放疗史或辐射史的病变可行单侧腺叶加峡部切除。
对性质不明的甲状腺内实质性肿块至少要行单侧腺叶次全加峡部切除术。
怀疑甲状腺癌的病例应行单侧腺叶加峡部切除术。
行单侧腺叶切除时应显露并注意保护喉返神经，常规探查气管前和喉返神经旁（Ⅵ区）是否有肿大淋巴结，若有则清扫该区域的淋巴结。
2）甲状腺全切除
当甲状腺病灶累及双侧腺叶或甲状腺癌已有远处转移等情况，需要在手术后行放射性核素治疗时，切除甲状腺。
行甲状腺全切除术时，应尽量保留至少一个甲状旁腺。
3）甲状腺扩大切除术
当肿瘤侵犯腺体外组织或器官如喉咙、气管、食管和喉返神经时，若患者身体状况允许，应争取扩大切除术。
（2）区域淋巴结的处理
甲状腺癌的区域淋巴结转移包括颈部和上纵隔的淋巴结转移，临床上颈部淋巴结转移较为常见。
因为大多数文献显示颈淋巴结转移对患者的生存无显著性影响，因此对于临床颈淋巴结阴性的病例，一般不主张行选择性颈淋巴结清扫术。而对于临床颈淋巴结阳性的病例，应行治疗性颈淋巴结清扫术。
2、非手术治疗
甲状腺癌的非手术治疗包括内分泌治疗、碘131(131I)治疗、放射治疗和化学治疗等。
（1）内分泌治疗
又称TSH抑制治疗，目前推荐用法是术后服用左旋甲状腺素（L-T4），对于有癌灶残留或中高危患者将TSH抑制在＜0.1mU/L水平，而无病灶残留证据且低危患者将TSH控制在0.1-0.5mU/L，左旋甲状腺素的具体用量根据血清TSH水平调整。
（2）碘131(131I)治疗
临床上常用于治疗分化型甲状腺癌。
根据治疗目的，131I治疗可分为甲状腺切除术后的消融治疗和远处转移灶的内照射治疗两种。
对于分化型甲状腺癌的远处转移灶和不能手术的原发灶，只要病变能摄碘均可采用131I行内照射治疗。
目前公认的131I治疗指征包括：具有远处转移者、肿瘤未完全切除或难以完全切除等患者适合131I治疗。
（3）放射治疗
即外照射治疗，适应症包括未分化癌、分化型甲状腺癌术后不摄取131I局部肿瘤残留病灶和远处转移灶。
（4）化学治疗
未分化型癌对化疗敏感，临床采用联合化疗；
分化型癌对化疗不敏感，仅选择性用于晚期无法手术或有远处转移的患者。
（5）分子靶向治疗
1）凡德他尼：凡德他尼属于一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶进行同时作用，并对其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸、苏氨酸激酶进行选择性的抑制。被批准用于不可切除、局部进展或转移性晚期甲状腺髓样癌。
2）索拉菲尼：口服药物多靶点抑制剂，通过Raf/Mck/Erk抑制肿瘤生长，另一方面也可抑制VEGFR-1、-2、-3，PDGFRB，Flt3，c-KIT，RET，2013年获批治疗进展性131I难治性甲状腺癌。
3）乐伐替尼（Lenvima）：为口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向支持肿瘤增长的多种细胞因子，包括VEGFR、FGFR、PDGFRβ、RET及KIT，用于放射性碘难治性晚期甲状腺癌。
4）卡博替尼（Cabozantinib）: 口服药物，靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路，能够杀死肿瘤细胞，减少转移，并抑制血管生成。适用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。
5）舒尼替尼、阿西替尼、西妥昔单抗、硼替佐米、依维莫司对甲状腺癌的作用正在进一步研究中。
护理
1、术后护理
术后取平卧位体位待其血压平稳或全麻清醒后取高坡卧位，以利呼吸和引流。
病人保持头颈部于舒适体位，在改变卧位、起身和咳嗽时可用手固定颈部，以减少震动和保持舒适。
2、饮食：颈丛麻醉者，术后6小时起可进少量温或凉流质，禁忌过热流质，以免诱发手术部位血管扩张，加重创口渗血; 适当限制肉类、奶类和蛋类等含磷较高食品的摄人，以免影响钙的吸收。
3、注意检测血钙水平。甲状腺术后发生抽搐时，需静脉注射10%葡萄糖酸钙。
4、功能锻炼：为促进颈部功能恢复，术后切口愈合后可慢慢进行颈部活动，直至出院后3个月。
颈淋巴结清扫术者，因斜方肌不同程度受损，功能锻炼尤为重要。故在切口愈合后即应开始肩关节和颈部的功能锻炼，并随时保持患侧上肢高于健侧的体位，以防肩下垂。
5、治疗：甲状腺全切除者应遵医嘱坚持服用甲状腺素制剂，以预防肿瘤复发；术后需行放射治疗者应遵医嘱按时治疗。
6、随访：病人出院后须定期随访，复诊颈部、肺部和甲状腺功能等。若发现结节、肿块或异常应及时就诊。
预防
1、有甲状腺癌家族史、或内分泌疾病的患者，应行常规体检。
2、避免颈部辐射。
3、适量补充碘盐和摄食海鲜。