多发性骨髓瘤
概述
多发性骨髓瘤（MM），也称浆细胞骨髓瘤，是累及骨髓为主，多灶性的浆细胞单克隆肿瘤，属浆细胞肿瘤的一种。
起病隐匿，病情进行性加重，其特征是骨髓微环境被克隆性增生的恶性浆细胞取代，并通过多种机制产生脏器功能障碍，常伴有多发性骨破坏、骨髓造血功能损伤以及血浆和（或）尿中M蛋白增多。
病因
1、客观因素：电离辐射、慢性感染和慢性抗原刺激可能有关。
2、遗传因素：可能与遗传的易感性相关。分子流行病学研究已经发现2p、3p和7p上的三个基因位点与MM相关，分别指向DNMT3A/DTNB，ULK4/TRAK1和DNAH11/CDCA7L三组基因对。
3、染色体易位
在多发性骨髓瘤的形成中，两个染色体易位至关重要，一为早期14号染色体的易位，另一为晚发的染色体易位和突变，主要有myc基因的复杂核型突变、K-ras及N-ras的活化，FGFR3和TP53的突变，以及CDKN2A与CDKN2C的失活。另一个常见的染色体突变为单数染色体的多倍体型。
临床表现
1、骨痛
骨痛是本病的主要症状，多数发生在扁骨，腰背部（脊椎）、胸廓（肋骨）及颅骨。
初期隐痛、钝痛；负重、咳嗽或打喷嚏后突然发生脊椎或肋骨病理性骨折而剧痛，进而引起胸廓变形、驼背及神经根压迫症状，甚至截瘫。
2、肿块
有时在扁骨局部可形成肿块，但不常见。
3、高钙血症
约20%-30%初诊MM患者有血钙升高，多源于MM多发溶骨性病变，肾功能不全时更易发生，与疾病的进展呈正相关。
4、骨髓功能受抑制
被骨髓瘤细胞浸润，骨髓的造血功能受抑制而出现相关症状，贫血、易感染、出血倾向等。
5、出凝血异常
见于约15%的IgG型MM和33%的IgA型MM患者。常表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，也可出现内脏和颅内出血。
6、血液高粘滞综合征
最常见于分泌分子质量大的多聚体IgM型，其次是IgA型及IgG型。表现为乏力、头晕、头痛、恶心、耳鸣、出血、反应迟钝、视力障碍、记忆力减退、共济失调、精神错乱。严重这可出现呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫、昏迷等。
7、肾功能损害
31%-49%MM患者会出现肾功能损害，出现血尿、蛋白尿、管型尿。其中IgD型患者100%会出现肾功能不全，轻链型约52%可出现肾功能不全。
8、淀粉样变
M蛋白在组织内沉积可是组织器官发生“淀粉样变性”。表现为：（1）心肌淀粉样变性引起心肌损害，心力衰竭；（2）肝脾肿大；（3）消化道淀粉样变性，吸收功能障碍；（4）舌淀粉样变性，出现巨舌症。
9、感染
因正常免疫球蛋白生成减少造成机体免疫力下降，易于发生呼吸道、泌尿道感染。
治疗
1、血常规
有贫血，多为正常细胞正常色素性贫血，或小细胞低色素性贫血。
红细胞有钱串样（缗钱样）形成，血型检查及配血发生困难。
白细胞及血小板正常或降低。
2、骨髓穿刺
可见浆细胞增多，有异型性。
由于骨髓瘤细胞不均匀浸润，可能需要多次穿刺来发现特征性改变。
骨髓瘤细胞特征：瘤细胞常较一般浆细胞大；核浆发育不一致，胞核往往比较幼稚；染色质多较细致，有时可见核仁，多不向成熟浆细胞之染色质凝聚；往往可见多核（双核、三核甚至十几个核）；核周带常缺如或不明显。
3、流式细胞学检查
MM骨髓流式细胞学表现为浆细胞特征的CD79a、CD138和CD38强表达。
不同于正常细胞的，MM的CD19常为阴性；67%-79%病例中CD56有异常表达。
其它异常表达还有CD117、CD20、CD52和CD10。部分患者CCND1表达，常伴有t（11；14）（q13；q32）和淋巴浆样改变。
4、免疫固定电泳
可确定血清和尿中克隆免疫球蛋白的类型。
根据骨髓瘤细胞分泌的免疫球蛋白类型可将MM分为：IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆型、多克隆型和无分泌型。
5、尿蛋白
骨髓瘤患者中40%-70%尿中有本-周蛋白。
6、血液生化检查
肾功能不全是由于本-周蛋白沉淀在肾小管上皮细胞，蛋白阻塞肾小管所致，出现血尿素氮和肌酐水平增高；血钙增高，尿酸增高；乳酸脱氢酶（LDH）常增高，与肿瘤负荷有关；肝功能检查提示球蛋白明显增高。
7、红细胞沉降率
多明显增高。
8、X线检查
扁骨及长谷近端发现多发性溶骨性病灶，尤以颅骨多发性穿凿样冲蚀病灶最典型。
有时没有典型的溶骨性病灶，仅见到普遍的骨质疏松。
不少患者有病理性骨折，常见于椎骨压缩性骨折及肋骨骨折。
9、MRI、CT及PET-CT检查
MRI是评估MM骨髓侵犯的一个敏感手段，95%以上MM患者MRI检查异常。
对于有骨痛症状，但是X线正常的患者适用MRI检查。
CT检查常用于MM髓外病变的评估。PET-CT目前还较少用于MM的诊断，主要用于髓外占位性病变及溶骨性病变的肿瘤活性评估，或确定MM治疗后的疗效评价。
1、一般治疗
（1）尽量地起床活动，长期卧床会导致骨质疏松更为严重。疼痛影响患者活动时候，应予以止痛药。有时，支架背心对截瘫患者有所帮助。
（2）鼓励患者多饮水，对脱水患者补充体液，保证每日尿量保持在1500ml以上。
脱水时增加肾衰竭危险，高尿酸血症也可造成尿酸性肾病，必要时可予以别嘌呤醇治疗，每天300-600mg。
（3）其它治疗:包括促红细胞生成素治疗贫血；反复感染或危及生命时可以考虑静脉用丙种球蛋白；大剂量使用地塞米松时应预防卡氏肺孢子菌肺炎、疱疹和真菌感染；接种流感和肺炎疫苗，提高免疫力；沙利度胺或来那度胺时应使用抗凝治疗。
2、抗肿瘤治疗
（1）化疗
化疗是治疗多发性骨髓瘤最基本的治疗手段。首先应根据患者的年龄、一般状况、合并症等分析，分为适合移植患者和不适合移植患者两类。
欧洲及美国的MM治疗指南推荐，患者年龄<65岁没有严重并发症或合并疾病的初诊MM患者推荐在行4-6个疗程不含烷化剂化疗诱导缓解后进行自体造血干细胞移植（autologus stem cell transplant，ASCT）支持下的大剂量化疗，最后再接受巩固和维持治疗；不适合移植患者在诱导缓解化疗后直接进入巩固和维持治疗。
初诊拟行自体造血干细胞移植（ASCT）的MM患者诱导缓解化疗均推荐含有新药的两药或三药治疗。目前VTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）缓解率高于VAD（阿霉素+长春新碱）方案和TD（沙利度胺+地塞米松）方案，含新药的三药方案中VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案有效率最高，接近100%，CR率或接近CR率40%。
而4个药物联合方案无论从缓解率还是生存期都没有明显超越三药治疗。
初诊不适合移植的患者可采用MP（马法兰+强的松）、MPT（马法兰+强的松+沙利度胺）、VMP（硼替佐米+马法兰+强的松）、MPR（马法兰+强的松+雷那度胺）等方案。
（2）免疫调节剂
免疫调节剂沙利度胺、来那度胺、泊马度胺加入治疗MM是一个里程碑式的进展，靶向骨髓微环境中的瘤细胞，减少肿瘤细胞与骨髓基质细胞的结合，抑制骨髓分泌细胞因子，抑制血管生成，活化自身NK细胞或T细胞。
1）沙利度胺（Thalidomide） 沙利度胺联合激素或化疗可进一步提高疗效，因此推荐用于诱导缓解治疗；研究表明沙利度胺作为维持治疗也卓见奇效。
沙利度胺联合化疗方案时，推荐起始剂量为每天50mg，睡前服用，每周增加50mg，建议目标剂量为100mg，不建议超过200mg，服用雷那度胺或沙利度胺时必须同时服用低剂量阿司匹林或低分子肝素或华法林作为抗凝治疗。
2）来那度胺（Lenalidomide） 来那度胺对肿瘤坏死因子抑制作用强于沙利度胺。来那度胺联合地塞米松治疗复发或难治性MM有效率约60%
3）泊马度胺（Pomalidomide） 是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂。相对于沙利度胺、来那度胺副作用更少。用于其他抗癌药物治疗后仍然进展的多发性骨髓瘤患者。
血清中M蛋白达到平台期后两个周期或含硼替佐米的方案持续6~8个周期可停止化疗，适合移植的患者可在最佳反应时期收集造血干细胞，而不适合移植者可继续以免疫调节剂为维持治疗，至疾病进展或不耐受。
（3）蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体抑制剂是一类正对骨髓微环境和肿瘤细胞的抗癌药物。可抑制包括细胞周期调节蛋白和周期素依赖性蛋白激酶抑制酶在内的多种蛋白酶的降解。
1）硼替佐米（万珂，Bortezomib，Velcade） 含有硼替佐米方案是初治适合移植的MM最常用的诱导缓解方案之一，含有该药物诱导缓解方案优于传统化疗方案。常用剂量1.1-1.3mg/m2/次，每疗程4次。
2015年硼替佐米亦被批准用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤。
2）卡非佐米（Carfilzomib, Kyprolis） 适用于至少接受一种既往治疗（包括硼替佐米、或免疫调节剂）疾病仍进展或末次治疗完成的60天内疾病进展的患者。推荐剂量20mg/m2/天，一般每疗程使用6天。
（4）单克隆抗体
2015年9月美国FDA批准了两种单克隆抗体用于复发难治性多发性骨髓瘤的治疗。
1）Elotuzumab（埃洛妥珠单抗） 是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7，也称为CS1），这种分子表达于骨髓瘤和自然杀伤细胞，使得Elotuzumab能够直接靶向骨髓瘤细胞并增强NK细胞杀伤肿瘤细胞能力,对瘤细胞实施双重攻击。
临床试验显示联合来那度胺和低剂量地塞米松用于复发难治性多发性骨髓瘤疗效优于来那度胺/地塞米松两联用药。目前推荐三药联用治疗复发难治性多发性骨髓瘤，适应证的拓展试验正在进行中。
2）Daratumumab（Darzalex） Daratumab是全球第一个抗CD38单克隆抗体，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子。该药疗效显著，可单药应用治疗对硼替佐米和来那度胺耐药的患者，反应率>30%，而且缓解作用持久。正常细胞和骨髓瘤细胞均表达CD38，故该药有一定药物毒性。目前推荐用于至少接受过三次既往治疗的患者。
（5）大剂量化疗后自体骨髓或外周血造干细胞移植
大剂量化疗后继以自体骨髓或外周血造血干细胞移植均可获得较高的完全缓解（CR），是具有移植指征患者初始治疗后的标准治疗。即使初始治疗后发生疾病进展，自体干细胞抑制仍能够发挥良好的疗效。
自体移植后可采用沙利度胺单药、沙利度胺联合强的松、来那度胺单药或硼替佐米单药维持，可延长无进展生存时间。
（6）异基因骨髓移植
对多发性骨髓瘤有重要的抗肿瘤作用。对自体移植复发、一般状况好的患者可以采用。清髓性异基因造血干细胞移植并发症多，死亡率高，非清髓性可降低死亡风险，初步显示良好的疗效，尚需进一步评估。
（7）生物免疫治疗
1）干扰素治疗重组的α-干扰素有抑制肿瘤及增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用。
2）单克隆抗体/树突状细胞治疗针对分化末期B细胞的特异性抗体、针对IL-6抗体，特异性抗独特型的抗体和靶向的树突状细胞的治疗。目前正进行临床试验。
3、并发症的治疗
（1）高钙血症
若患者出现恶心、呕吐、食欲缺乏、多饮多尿或昏迷时，应怀疑高钙血症。血钙>2.56mmol/L诊为高钙血症。予以等渗盐水水化利尿、双磷酸盐、糖皮质激素、普卡霉素或降钙素治疗。
（2）骨骼改变
MM患者常有骨质疏松、溶骨性破坏和病理性骨折。双膦酸盐能够减少骨并发症，代表药物是唑来磷酸。用药期间注意下颌骨坏死和肾功能损伤情况。
平时睡硬板床，若有病理性骨折或脊髓压迫风险的患者，考虑接受低剂量放疗。
（3）高黏滞综合征
可用血浆置换降低黏滞度，改善微循环，是症状性高黏血症的辅助治疗。
（4）肾功能不全
这是多发性骨髓瘤常见和重要的并发症。治疗上应积极治疗原发病，可缓解肾功能不全，达到透析指征时应进行维持性血液透析治疗。
预防
积极治疗自身慢性疾病，增强体质，避免接触射线及化学毒物的接触；多做运动，补钙，减少钙质流失。