Dabrafenib （达拉非尼） + Trametinib （曲美替尼） 收藏
[肺癌抗癌新药]
1、Dabrafenib（达拉非尼，TAFINLAR）
【生产厂家】GSK 葛兰素史克
【药品简介与机理】
（1）甲磺酸达拉非尼（Dabrafenib mesylate）是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。它对BRAF V600E, BRAF V600K和BRAF V600D突变型黑色素瘤的IC50值分别为0.65，0.5和1.84nM。达拉非尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0 nM，在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1活性。部分BRAF基因突变，包括 BRAF V600E，可导致组成型激活BRAF激酶，刺激肿瘤细胞生长。达拉非尼在体外和体内都对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞显示出抑制活性。
（2）达拉非尼与曲美替尼分别靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶；联合使用与任一药物单独使用相比，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。
【适应症】
（1）单药用于BRAF V600E突变的不可切除/转移性黑色素瘤。
（2）联合曲美替尼（Trametinib）用于：
BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤；
BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。
（3）使用限制：TAFINLAR不适用于BRAF野生型的黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。
【规格】50mg，75mg；胶囊
【推荐用法用量】
（1）黑色素瘤：单用本药前应确定肿瘤有BRAF V600E变异；本药与曲美替尼同用时，则确定肿瘤有BRAF V600E或V600K变异；
（2）非小细胞肺癌：联合曲美替尼用药前应确定肿瘤有BRAF V600E变异；
（3）推荐剂量为每天2次，每次150mg，口服。餐前至少1个小时和餐后至少2个小时后服用。
【不良反应】
（1）达拉非尼作为单药最常见不良反应(≥20%)：角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。
（2）达拉非尼与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)：
1)黑色素瘤：发热，皮疹，畏寒，头痛，关节痛，咳嗽
2)非小细胞肺癌：发热，疲劳，恶心，呕吐，腹泻，皮肤干燥，食欲降低，水肿，皮疹，畏寒，出血，咳嗽，呼吸困难
【警告和注意事项】
（1）新发原发性皮肤和非皮肤癌：可发生于达拉非尼单药使用或与曲美替尼联用。注意在治疗开始前、治疗时或治疗终止后监视患者新发恶性病。
（2）对BRAF野生型黑色素瘤或有肿瘤促进作用：用BRAF抑制剂可能促进细胞增殖。
（3）出血：接受达拉非尼与曲美替尼联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。
（4）静脉血栓栓塞：接受达拉非尼与曲美替尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。
（5）心肌病：达拉非尼与曲美替尼联用时应在治疗前、治疗后1个月、其后每2至3个月评估LVEF。
（6）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评估。
（7）严重发热反应：当达拉非尼与曲美替尼联用时可能发生。
（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性。对不可耐受的2级，或3、4级皮疹应暂停治疗， 3周内不改善停止用药。
（9）高血糖：对有糖尿病和高血糖病史患者监视血糖水平。
（10）G6PD缺乏：严密监测可能出现的溶血性贫血
（11）胚胎胎儿毒性：有致畸危害。告知有生殖能力的女性有关本药对胎儿的风险。应使用有效的非激素类避孕方法。
【药物相互作用】
（1）避免与强CYP3A4或CYP1C8抑制剂同用；
（2）使用本药时，避免与CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2B6的底物药同用，因为会降低这些药的疗效。
【特殊人群的使用】
（1）哺乳妇女：停药或停止哺乳。
（2）男性和女性：告知患者可能出现的生殖能力受损。
2、Trametinib （曲美替尼， MEKINIST）
【生产厂家】GSK 葛兰素史克
【药品简介和机理】
（1）Trametinib是一个激酶抑制剂，可逆性抑制丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2的活性。
（2）MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的相关成员激活，其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞生长。
（3）Trametinib和达拉非尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中不同的酪氨酸激酶。联合使用与任一药物单独使用相比，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。
【适应症】
（1）单药用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤；
（2）联合达拉非尼（Dabrafenib）用于：
BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤；
BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。
（3）使用限制：MEKINIST不适用于接受过BRAF酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤。
【规格】0.5 mg，2 mg；片剂
【推荐用法用量】
（1）黑色素瘤：使用本药前应确定肿瘤有BRAF V600E或 V600E变异；
（2）非小细胞肺癌：联合达拉非尼用药前应确定肿瘤有BRAF V600E变异；
（3）推荐剂量是每天1次，每次2mg，口服；餐前至少1个小时或餐后至少2个小时后服用。
【不良反应】
（1）MEKINIST作为单药最常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻和淋巴水肿。
（2）MEKINIST与达拉非尼联用最常见不良反应(≥20%)包括：
1)黑色素瘤：发热，恶心，皮疹，畏寒，腹泻，呕吐
2)非小细胞肺癌：发热，疲劳，恶心，呕吐，腹泻，皮肤干燥，食欲降低，水肿，皮疹，畏寒，出血，咳嗽，呼吸困难
【警告和注意事项】
（1）引起新的皮肤和非皮肤原发癌：当MEKINIST与达拉非尼联用时可能发生。应在治疗开始前、治疗时和联合治疗终止后监视患者新恶性病。
（2）出血：接受MEKINIST与达拉非尼联用患者可能发生重大出血事件。监测出血体征和症状。
（3）结肠炎及胃肠道穿孔：使用MEKINIST的患者可能出现结肠炎及胃肠道穿孔。
（4）静脉血栓栓塞：使用 MEKINIST的患者可能发生深静脉血栓栓塞和肺栓塞。
（5）心肌病：治疗前、治疗后1个月、其后每2至3个月评估LVEF。
（6）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评估。对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止MEKINIST 。
（7）间质性肺疾病(ILD)：对新出现或无法解释的进展性肺疾病症状应暂停MEKINIST治疗。对治疗相关的ILD和肺炎则永久终止MEKINIST。
（8）严重发热反应：当MEKINIST与达拉非尼联用时可能发生。
（9）严重皮肤毒性：监测皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级皮疹，或3、4级皮疹在中断MEKINIST治疗三周内仍未改善的话，应停止用药。
（10）高血糖：对有糖尿病和高血糖病史患者监测血糖水平。
（11）胚胎胎儿毒性：可能胎儿致畸危害，告知有生育能力女性该药对胎儿风险并使用有效避孕措施。
【药物相互作用】
（1）当MEKINIST与达拉非尼联用时，应避免与CYP3A4或CYPC28的诱导剂或抑制剂同用；
（2）当MEKINIST与达拉非尼联用时，同时使用CYP2C9、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19或CYP2B6的底物药会导致这些药物疗效降低。
【特殊人群的使用】
（1）哺乳妇女：停药或停止哺乳。
（2）男性或女性：计划生育之前应进行咨询，男女性患者生育能力或受到影响。
敬请注意：新特药物内容主要参考厂家英文说明书及临床试验结果，有错误和不足之处请读者不吝指正，具体使用适应症由主诊医生把握。文章版权归全球华人抗癌新药网所有，转载请注明出处！